פפטיד נוירו-אקטיבי הנחקר בהקשר של BDNF, איסכמיה מוחית, פלסטיות עצבית ותגובה דלקתית
סקירה כללית
Semax הוא פפטיד סינתטי קצר בן שבע חומצות אמינו. הרצף שלו הוא Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro, והוא מתואר בספרות כנגזרת של ACTH(4-10) או ACTH(4-7) עם תוספת Pro-Gly-Pro, שנועדה לשפר יציבות ביולוגית יחסית למקטעי ACTH קצרים יותר [1,2].למרות מקורו המבני במסלול ACTH, Semax אינו ACTH מלא ואינו מוצג בספרות כפפטיד הורמונלי קלאסי של ציר סטרס. עיקר העניין המחקרי בו קשור למערכת העצבים: גורמים נוירוטרופיים, תגובה לפגיעה איסכמית, ביטוי גנים, דלקת עצבית ופלסטיות סינפטית [1-6].הספרות על Semax כוללת מחקרים פרה קליניים רבים ופרסומים קליניים בעיקר מרוסיה, חלקם ותיקים יחסית. לכן קיימת תשתית ביולוגית מעניינת, אך גם מגבלות מתודולוגיות וגיאוגרפיות ביחס לסטנדרטים של ניסויים רב מרכזיים מודרניים [5,7].
מנגנון ביולוגי
אחד הצירים המרכזיים סביב Semax הוא BDNF-TrkB. BDNF הוא גורם נוירוטרופי המעורב בהישרדות נוירונים, פלסטיות סינפטית, למידה וזיכרון. TrkB הוא הקולטן המרכזי שבאמצעותו BDNF מפעיל חלק מהשפעותיו. במחקר בחולדות נמצא כי Semax השפיע על רמות BDNF ועל ביטוי TrkB בהיפוקמפוס [1].מחקר נוסף מצא כי Semax נקשר באופן ספציפי והפיך לממברנות תאים באזור basal forebrain בחולדות והעלה רמות BDNF באזור זה לאחר חשיפה ניסיונית [2]. basal forebrain הוא אזור הקשור למערכות כולינרגיות, קשב ולמידה, ולכן הממצא עורר עניין בהקשרים קוגניטיביים.מעבר ל-BDNF, Semax נחקר גם בהקשר של תגובה חיסונית ודלקתית לאחר פגיעה מוחית. מחקרי ביטוי גנים במודלים של איסכמיה מוחית הראו כי Semax משנה ביטוי של גנים הקשורים למערכת החיסון, כלי דם, ציטוקינים ותגובות סטרס [3,4].
ראיות מחקריות
במודלים של איסכמיה מוחית, Semax הציג השפעות נוירופרוטקטיביות במספר מחקרים בבעלי חיים. מחקר Genome-wide transcriptional analysis משנת 2014 מצא כי Semax השפיע על ביטוי גנים במוח חולדות לאחר איסכמיה פוקאלית, בעיקר במסלולים הקשורים למערכת החיסון ולמערכת כלי הדם [3].מחקר נוסף משנת 2017 הציע כי חלק מהשפעות Semax עשויות לעבור דרך neuroimmune crosstalk, כלומר תקשורת בין מערכת העצבים למערכת החיסון. החוקרים מצאו שינוי בביטוי גנים של תגובה חיסונית, ציטוקינים וחלבונים הקשורים לפגיעה מוחית [4]. בשנת 2021 פורסם מחקר חלבוני במודל של איסכמיה ורה-פרפוזיה, שהראה השפעה על חלבונים הקשורים לדלקת, מוות תאי והתאוששות עצבית [5].בבני אדם קיימים פרסומים קליניים על Semax בהקשר של שבץ איסכמי. מחקר קליני משנת 1997 בדק Semax בשלב החריף של שבץ המיספרי, ומחקר נוסף משנת 2018 עסק במטופלים בשלבים שונים של שבץ איסכמי ובקשר למדדי BDNF ותפקוד [6,7]. המחקרים רלוונטיים, אך יש לפרשם בזהירות בגלל גודל מדגם, שפה, זמינות פרטים ומתודולוגיה בהשוואה לסטנדרטים עדכניים.
BDNF, TrkB ופלסטיות עצבית
הקשר בין Semax לבין BDNF הוא אחד הצירים החשובים ביותר בספרות. BDNF משתתף בפלסטיות סינפטית, הישרדות נוירונים, למידה וזיכרון, ואילו TrkB הוא אחד הקולטנים המרכזיים שדרכם BDNF מפעיל את השפעותיו. במחקרים בחולדות נמצא כי Semax השפיע על רמות BDNF ועל ביטוי TrkB באזורים מוחיים הקשורים ללמידה ולתפקוד עצבי [1,2].עם זאת, חשוב לפרש את ממצאי BDNF בזהירות. עלייה ב-BDNF במודל חיה אינה מוכיחה שיפור קוגניטיבי בבני אדם בריאים. היא כן מצביעה על פוטנציאל נוירוטרופי ועל יכולת של הפפטיד להשפיע על סביבת ההתאוששות של נוירונים. לכן, Semax מתאים במיוחד למחקר של פלסטיות עצבית לאחר סטרס, איסכמיה או פגיעה, ולא רק לדיון פופולרי על "שיפור ריכוז".המחקרים הגנומיים על איסכמיה מוחית מוסיפים שכבה חשובה. הם מראים ש-Semax אינו קשור רק ל-BDNF, אלא גם למסלולים חיסוניים וכלי דם לאחר פגיעה מוחית [3,4]. לאחר שבץ או חסימה מוחית ניסיונית, הנזק לרקמה אינו נובע רק ממחסור בחמצן. קיימת תגובה דלקתית, חדירת תאים חיסוניים, פגיעה במחסום דם-מוח, שינוי בביטוי כימוקינים וציטוקינים, ושינויים בתאי גליה. השפעת Semax על גנים חיסוניים מצביעה על אפשרות שהוא משתלב בתגובה הרחבה של המוח לפגיעה.המחקרים הקליניים ברוסית או ממסגרות אזוריות מציעים נתונים מעניינים בשבץ איסכמי ובשיקום נוירולוגי [6,7]. עם זאת, יש מגבלות מוכרות: חלק מהפרסומים ישנים, מדגמים קטנים, זמינות מוגבלת של פרוטוקולים מלאים והשוואה קשה לסטנדרטים מודרניים של ניסויי פאזה מאוחרים. לכן, הראיות בבני אדם אינן באותה רמת חוזק כמו מנגנון החיה והמעבדה. הן מצדיקות עניין מחקרי, אך אינן מספקות תמונה גלובלית של יעילות, בטיחות ואוכלוסיות מתאימות.
בטיחות ורגולציה
נתוני הבטיחות על Semax אינם רחבים כמו בתרופות שעברו תוכניות פיתוח גלובליות גדולות. קיימים דיווחים קליניים על סבילות, אך אין מאגר נתונים רחב, ארוך טווח ורב אוכלוסייתי שמספיק להערכת סיכונים נדירים או אינטראקציות עם מצבים נוירולוגיים ופסיכיאטריים שונים.ה-FDA מציין כי תרכובות רקיחה המכילות Semax עלולות להעלות חששות הקשורים לאימונוגניות, אגרגציה, אי ניקיונות פפטידיים ואפיון החומר הפעיל, וכי נתוני הבטיחות האנושיים עבור דרכי חשיפה מוצעות מוגבלים או אינם מספקים [8].לכן, מבחינה מחקרית, Semax הוא פפטיד חשוב להבנת נוירוטרופינים, דלקת עצבית ואיסכמיה. מבחינה קלינית, רמת הראיות אינה מספיקה להסקת מסקנות רחבות על שיפור קוגניטיבי או טיפול כללי במצבים נוירולוגיים.
חדירה למוח ופירוק ביולוגי
אחד הנושאים שמבדילים את Semax מפפטידים עצביים רבים הוא העניין בדרך המתן התוך אפית שנחקרה בחלק מהפרסומים. מחקרים פרה קליניים מציעים שהפפטיד או מטבוליטים שלו יכולים להגיע למערכת העצבים, אך גם לעבור פירוק מהיר יחסית [1,2]. פירוק כזה אינו בהכרח חיסרון, משום שמטבוליטים קצרים עשויים להיות פעילים, אך הוא מקשה על קביעה חד משמעית של מנגנון.כאשר בוחנים השפעה אפשרית על קוגניציה, צריך להפריד בין שלושה רבדים: השפעה על גורמים נוירוטרופיים, השפעה על התאוששות לאחר פגיעה, והשפעה על אנשים בריאים. הראיות החזקות יותר נמצאות בשני הרבדים הראשונים, במיוחד במודלים של איסכמיה ובמדדים של BDNF, TrkB ותגובה חיסונית עצבית [1-5]. לעומת זאת, טענות רחבות על שיפור קשב או זיכרון באנשים בריאים דורשות מחקרים גדולים, מבוקרים ועצמאיים יותר.גם מבחינת בטיחות, נתונים אזוריים או ניסיון שימוש במדינה מסוימת אינם מחליפים הערכה רגולטורית רחבה. שאלות כמו אינטראקציות עם תרופות פסיכיאטריות, השפעה במחלות נוירולוגיות שונות, חשיפה ממושכת וייצור אחיד נותרות חשובות [8]. לכן, Semax הוא פפטיד נוירו-אקטיבי מעניין, אך רמת הביטחון משתנה מאוד בין תחומי המחקר השונים.נקודה נוספת היא ההבדל בין נוירופרוטקציה חריפה לבין שיפור קוגניטיבי מתמשך. חומר עשוי להפחית נזק לאחר איסכמיה במודל חיה, אך לא בהכרח לשפר למידה באדם בריא. לכן, ממצאי Semax צריכים להיבחן לפי ההקשר הקליני שבו נבדקו, ולא תחת כותרת כללית אחת של "נווטרופיקה".
סיכום
Semax הוא פפטיד נוירו-אקטיבי הנחקר בעיקר במסלולי BDNF-TrkB, איסכמיה מוחית ותגובה דלקתית עצבית [1-5]. קיימים פרסומים קליניים מוגבלים בהיקף ובמתודולוגיה [6,7], ונותרות שאלות לגבי גודל האפקט, בטיחות ארוכת-טווח, איכות הפורמולציה ושחזור הממצאים. החומר מיועד למחקר מעבדתי בלבד.
מקורות מחקריים נבחרים
- Dolotov O.V. et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and TrkB expression in the rat hippocampus. Brain Research, 2006. DOI: 10.1016/j.brainres.2006.07.108. sciencedirect.com
- Dolotov O.V. et al. Semax, an analogue of adrenocorticotropin (4-10), binds specifically and increases levels of brain-derived neurotrophic factor protein in rat basal forebrain. Journal of Neurochemistry, 2006. PMID: 16635254
- Medvedeva E.V. et al. The peptide Semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia. BMC Genomics, 2014. PMID: 24661604
- Medvedeva E.V. et al. Semax regulates expression of immune response genes during ischemic brain injury in rats. Molecular Genetics and Genomics, 2017. PMID: 28255762
- Sudarkina O.Y. et al. Brain Protein Expression Profile Confirms the Protective Effect of Semax in a Rat Model of Cerebral Ischemia-Reperfusion. International Journal of Molecular Sciences, 2021. PMID: 34201112
- Gusev E.I. et al. Effectiveness of Semax in acute period of hemispheric ischemic stroke. Clinical and electrophysiological study, 1997. PMID: 11517472
- Gusev E.I. et al. The efficacy of Semax in the treatment of patients at different stages of ischemic stroke, 2018. PMID: 29798983
- U.S. Food and Drug Administration. Safety risks associated with certain bulk drug substances nominated for use in compounding. Entry for Semax. FDA.gov
