פפטיד נוירו-רגולטורי הנחקר בהקשר של חרדה, GABA, אנקפלינים ותגובת סטרס
סקירה כללית
Selank הוא פפטיד סינתטי קצר בן שבע חומצות אמינו, ברצף Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro. הוא פותח על בסיס tuftsin, פפטיד טבעי הקשור למערכת החיסון, ונחקר בעיקר בהקשרים של חרדה, תגובת סטרס, נוירוטרנסמיסיה ותפקודים קוגניטיביים [1-4].הספרות על Selank שונה מזו של תרופות פסיכיאטריות שעברו תוכניות פיתוח גלובליות גדולות. קיימים מחקרים בבני אדם, כולל מחקרים השוואתיים בחולי חרדה, אך חלק משמעותי מהם פורסם ברוסית, במדגמים קטנים יחסית ובמרכזי מחקר מצומצמים [1,2]. לכן קיימת אינדיקציה לפעילות ביולוגית וקלינית אפשרית, אך רמת האימות הבינלאומית מוגבלת.Selank אינו מאושר כתרופה על ידי ה-FDA. בהקשר של רקיחה, ה-FDA מציין כי חסר מידע מספק על בטיחות החשיפה בבני אדם וכי קיימים חששות אפשריים הקשורים לאימונוגניות, אגרגציה ואי-ניקיונות פפטידיים [5].
מנגנון ביולוגי
המנגנון של Selank אינו מוגדר כמסלול יחיד. אחד הצירים הנחקרים ביותר הוא המערכת הגאבא-ארגית. מחקרים מולקולריים הציעו כי Selank יכול להשפיע על קישור ל-GABA ולפעול כמודולטור אלוסטרי של קולטני GABA, כלומר לשנות את תגובת הקולטן בלי להיות פשוט תחליף ל-GABA עצמו [3,4].ציר נוסף קשור לאנקפלינים, פפטידים אנדוגניים המעורבים בוויסות כאב, סטרס ורגש. מחקר מוקדם מצא כי Selank מעכב אנזימים המפרקים אנקפלינים בפלזמה, והציע כי הארכת זמינותם עשויה להיות חלק מההסבר לפעילות נוגדת חרדה שנצפתה במחקרים מוקדמים [1].מחקרי ביטוי גנים במודלים פרה-קליניים מצביעים גם על שינויים במסלולים הקשורים לנוירוטרנסמיסיה, אך שינוי בביטוי גנים אינו מוכיח כשלעצמו שיפור קליני. לכן נכון לתאר את Selank כפפטיד נוירו-רגולטורי בעל מספר מנגנונים מוצעים, ולא כחומר עם מנגנון יחיד ומוכח לחלוטין.
ראיות מחקריות
במחקר קליני שכלל 62 מטופלים עם הפרעת חרדה מוכללת או נויראסתניה, Selank הושווה ל-medazepam. החוקרים דיווחו על שיפור במדדי חרדה בשתי הקבוצות, כאשר ל-Selank תוארו גם השפעות אנטי-אסתניות מסוימות [2]. מחקר השוואתי נוסף בחן Selank מול phenazepam במטופלים עם הפרעות חרדה ופוביה ודיווח על פעילות נוגדת חרדה ועל סבילות יחסית טובה [6].עם זאת, יש מגבלות משמעותיות: המדגמים היו קטנים, חלק מהמחקרים אינם זמינים באנגלית מלאה, קיימת חפיפה בין קבוצות המחקר, ואין גוף גדול של מחקרים רב-מרכזיים עצמאיים. לכן אין להשוות את עומק הראיות לזה של תרופות חרדה מאושרות שנבדקו באלפי משתתפים ובמעקב ארוך טווח.המחקרים הפרה-קליניים תומכים בהשפעה על מערכות GABA ואנקפלינים, אך המעבר ממנגנון מולקולרי לתועלת טיפולית מחייב מחקרים אקראיים גדולים יותר, עם קבוצות ביקורת, תוצאים מוגדרים מראש ומעקב אחר בטיחות לאורך זמן [1,3,4].
חרדה, קוגניציה והבדל בין אות ביולוגי לתוצאה קלינית
Selank מתואר לעיתים בשיח הפופולרי גם כ"נואוטרופי", אך הספרות אינה מאפשרת לקבוע שיפור קוגניטיבי רחב ובר-שחזור באוכלוסייה בריאה. חלק מהמחקרים והמודלים מצביעים על השפעה אפשרית על קשב, זיכרון או תגובת סטרס, אך תוצאות כאלה תלויות במודל, באוכלוסייה ובשיטות המדידה.חשוב במיוחד להפריד בין ירידה בציון חרדה במחקר קטן לבין טענה על טיפול מוכח בהפרעת חרדה. טיפול קליני דורש הערכה של חומרת התסמינים, תפקוד יומיומי, הישנות, אינטראקציות עם תרופות אחרות, סיכון לתגובות פרדוקסליות והשפעה לאורך חודשים ושנים. רוב השאלות האלה אינן מכוסות היטב בספרות הקיימת על Selank.
בטיחות ורגולציה
המידע על בטיחות Selank בבני אדם מוגבל יחסית. במחקרים הקטנים שפורסמו לא תואר פרופיל תופעות לוואי כבד בדומה לבנזודיאזפינים, אך גודל המדגמים אינו מספיק כדי לשלול אירועים נדירים, השפעות ארוכות טווח או אינטראקציות עם תרופות פסיכיאטריות אחרות [2,6].ה-FDA מציין כי עבור selank acetate חסר מידע אנושי מספיק להערכת בטיחות, ובמוצרי רקיחה קיימים גם סיכונים שאינם קשורים רק למנגנון הפפטיד: טוהר החומר, תוצרי פירוק, אגרגציה, אימונוגניות ואפיון של החומר הפעיל [5].בהיעדר מסגרת רגולטורית אחידה, אין להסיק מאיכות מחקרית של מולקולה מסוימת על איכות מוצר מסוים. זהו הבדל עקרוני בין מחקר פרמקולוגי לבין מוצר תרופתי שעבר הערכת איכות, יציבות וייצור.
מגבלות פרשנות והצורך באימות עצמאי
אחת המגבלות המרכזיות של תחום Selank היא ריכוז חלק גדול מהספרות סביב קבוצות מחקר רוסיות שהיו מעורבות גם בפיתוח הפפטיד. הדבר אינו מבטל את התוצאות, אך מחזק את הצורך בשכפול עצמאי ובמחקרים רב-מרכזיים.כדי לבסס תפקיד קליני רחב יהיה צורך במחקרים שמשווים Selank לפלצבו ולסטנדרט טיפולי, בוחנים אוכלוסיות מגוונות, מודדים תפקוד ואיכות חיים ולא רק ציוני שאלונים, ועוקבים אחרי תופעות לוואי לאורך זמן. עד אז, התיאור המדויק ביותר הוא פפטיד ניסיוני בעל נתונים אנושיים ראשוניים ומנגנונים נוירו-ביולוגיים מעניינים, אך עם בסיס ראיות קטן ביחס לטיפולים מאושרים.
סיכום
Selank הוא פפטיד נוירו-רגולטורי סינתטי הנחקר בעיקר בהקשר של מערכות GABA ואנקפלינים ותגובת הסטרס [1-4]. קיימים מחקרים קליניים קטנים, אך גוף הראיות מוגבל בגודלו, בשכפול הבינלאומי ובמעקב ארוך-הטווח [2,6]; הוא אינו תרופה מאושרת FDA, והערכת הבטיחות של מוצרי רקיחה אינה מלאה [5]. החומר מיועד למחקר מעבדתי בלבד.
מקורות מחקריים נבחרים
- Zozulya A.A. et al. The inhibitory effect of Selank on enkephalin-degrading enzymes as a possible mechanism of its anxiolytic activity. Bulletin of Experimental Biology and Medicine, 2001. PMID: 11550013
- Zozulia A.A. et al. Efficacy and possible mechanisms of action of a new peptide anxiolytic Selank in generalized anxiety disorders and neurasthenia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii, 2008. PMID: 18454096
- Vyunova T.V. et al. Peptide-based anxiolytics: the molecular aspects of heptapeptide Selank biological activity. Protein & Peptide Letters, 2018. PMID: 30255741
- Volkova A.A. et al. Selank Administration Affects the Expression of Some Genes Involved in GABAergic Neurotransmission. Frontiers in Pharmacology, 2016. PMID: 26924987
- U.S. Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks. Entry for Selank acetate (TP-7), current FDA compounding safety information.
- Medvedev V.E. et al. A comparison of the anxiolytic effect and tolerability of Selank and phenazepam in the treatment of anxiety disorders. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova, 2014. PMID: 25176261
