אנלוג melanocortin לא-סלקטיבי הנחקר בפיגמנטציה ובהשפעות מרכזיות, ללא אישור תרופתי
סקירה כללית
Melanotan 2 (MT-II) הוא פפטיד סינתטי מחזורי שפותח כאנלוג של α-MSH. בניגוד ל-afamelanotide (Melanotan 1), הוא אגוניסט פחות סלקטיבי של מערכת melanocortin ויכול להשפיע על מספר קולטנים, לא רק MC1R בעור [1,2].מחקרים מוקדמים בשנות ה-90 הראו שהוא מסוגל להגביר פיגמנטציה בבני אדם [1]. בהמשך נמצאו גם השפעות מרכזיות על חשק מיני וזקפה, שהובילו לפיתוח מולקולות אחרות מאותה משפחת קולטנים [2,3].Melanotan 2 אינו מאושר על ידי ה-FDA לשיזוף או להתוויה טיפולית אחרת. ה-FDA מציין חששות בטיחות משמעותיים סביב מוצרים המכילים אותו במסגרת רקיחה, כולל דיווחי מקרה על אירועים חמורים [4].
מנגנון ביולוגי
מערכת melanocortin כוללת מספר קולטנים ממשפחת GPCR. הפעלת MC1R במלנוציטים מגבירה cAMP וייצור eumelanin, ולכן יכולה להוביל לכהות העור. Melanotan 2 אינו מוגבל ל-MC1R ויכול להפעיל גם קולטני melanocortin במערכת העצבים המרכזית [2].הפעילות הרחבה יותר מסבירה מדוע בניסויים מוקדמים נצפו לא רק שינויים בפיגמנטציה אלא גם בחילה, פיהוק, שינויים בחשק המיני ותגובות זקפה [2,3]. כלומר, אותה אי-סלקטיביות שמרחיבה את הפעילות הביולוגית גם מגדילה את מורכבות פרופיל תופעות הלוואי.לכן אין להתייחס ל-MT-II כאל "פפטיד צבע" שפועל רק בעור. הוא חומר בעל פעילות מערכתית במסלולי melanocortin שונים.
ראיות מחקריות
מחקר מוקדם משנת 1996 בדק MT-II בבני אדם והראה הגברת פיגמנטציה לאחר סדרת חשיפות ניסיוניות [1]. מחקרים קטנים נוספים בחנו את השפעתו בגברים עם הפרעת זקפה והדגימו תגובה של זקפה ועלייה בחשק המיני בחלק מהמשתתפים [2,3].מחקרים אלה חשובים להוכחת פעילות פרמקולוגית, אך הם אינם מהווים בסיס לאישור קוסמטי או רפואי. הם היו קטנים, ישנים יחסית, ואינם מספקים מידע ארוך טווח על שימוש חוזר באוכלוסייה רחבה.בספרות המאוחרת יותר קיימים בעיקר מחקרי תצפית, דיווחי משתמשים ודיווחי מקרה על תופעות לוואי. זהו בסיס ראיות חלש יותר להערכת תועלת, אך חשוב לזיהוי אותות בטיחות.
פיגמנטציה מול השפעות מרכזיות
ההבדל בין Melanotan 1 ל-Melanotan 2 אינו רק בשם. Afamelanotide פותח סביב פעילות MC1R וקיבל אישור רפואי ספציפי ל-EPP, בעוד MT-II מפעיל מספר קולטנים ומציג יותר השפעות מרכזיות [2].כתוצאה מכך, שינויים בפיגמנטציה יכולים להופיע לצד תופעות שאינן קשורות ישירות לעור. במחקרים מוקדמים בחילה ופיהוק היו שכיחים, ובמחקרי זקפה נצפתה פעילות מינית לא תלויה בהכרח בגירוי מיני רגיל [2,3].הפרופיל הרב-מערכתי הוא סיבה לכך שהערכת בטיחות של MT-II דורשת יותר מאשר מעקב אחרי צבע העור בלבד.
בטיחות ורגולציה
ה-FDA כולל Melanotan II ברשימת חומרים שעשויים להציג סיכוני בטיחות משמעותיים בהקשר של רקיחה. הסוכנות מציינת חששות לאימונוגניות ולאי-ניקיונות פפטידיים וכן דיווחי מקרה על אירועים חמורים, ביניהם priapism, תסמונת סימפתומימטית, posterior reversible encephalopathy syndrome ומלנומה [4].חשוב להדגיש שדיווח מקרה אינו מוכיח בהכרח שהפפטיד גרם לאירוע. לדוגמה, פורסמו מקרים שבהם מלנומה הופיעה לאחר שימוש ב-MT-II, אך לעיתים היו גם גורמי סיכון אחרים כגון חשיפה אינטנסיבית ל-UV [5]. לכן הקשר הסיבתי למלנומה אינו מוכח ברמה של ניסוי מבוקר.עם זאת, עצם הופעת אותות בטיחות חמורים בשילוב עם היעדר מחקרי בטיחות גדולים וארוכי טווח יוצרת אי-ודאות משמעותית. גם שינויים בשומות או נגעים פיגמנטריים יכולים להקשות על מעקב עור תקין.
דיווחי מקרה, סיבתיות ואיכות החומר
דיווחי מקרה מתאימים לזיהוי תופעות נדירות, אך אינם מאפשרים לחשב שכיחות או להוכיח סיבתיות. מקרה של priapism לאחר MT-II, למשל, מתאים למנגנון melanocortin המרכזי הידוע מהמחקרים המוקדמים, ולכן נחשב אות ביולוגי סביר [6]. לעומת זאת, שאלת הסיכון למלנומה מורכבת יותר ודורשת מחקרים אפידמיולוגיים ארוכי טווח.בנוסף למנגנון עצמו, מוצרים לא מאושרים מעלים שאלות של זהות כימית, טוהר, סטריליות ותוצרי פירוק. כאשר חומר אינו מיוצר כמוצר תרופתי מאושר, אי-הוודאות הזו הופכת לחלק מפרופיל הסיכון ולא ניתן להפריד אותה מהערכת הפפטיד.
סיכום
Melanotan 2 הוא אנלוג מחזורי של α-MSH הפועל על קולטני melanocortin. מחקרים מוקדמים בחנו את השפעתו על פיגמנטציה, אך לא ביססו שימוש רפואי או קוסמטי מאושר [1-3], וה-FDA מציין חששות משמעותיים סביב בטיחות ואיכות של מוצרים המכילים MT-II, כולל דיווחי מקרה על אירועים חמורים [4-6]. מדובר בחומר לא-מאושר המיועד למחקר מעבדתי בלבד.
מקורות מחקריים נבחרים
- Dorr R.T. et al. Evaluation of Melanotan-II, a superpotent cyclic melanotropic peptide in a pilot phase-I clinical study. Life Sciences, 1996. PMID: 8637402
- Wessells H. et al. Melanocortin receptor agonists, penile erection, and sexual motivation: human studies with Melanotan II. International Journal of Impotence Research, 2000. PMID: 11035391
- Wessells H. et al. Synthetic melanotropic peptide initiates erections in men with psychogenic erectile dysfunction. Journal of Urology, 1998. PMID: 9679884
- U.S. Food and Drug Administration. Certain Bulk Drug Substances for Use in Compounding that May Present Significant Safety Risks. Entry for Melanotan II.
- Hjuler K.F. et al. Melanoma associated with the use of Melanotan-II. Dermatology, 2014. PMID: 24355990
- Dreyer B.A. et al. Melanotan-induced priapism: a hard-earned tan. BMJ Case Reports, 2019. PMID: 30796078
