NAD+

קואנזים מרכזי במטבוליזם אנרגטי, תיקון DNA ואיתות תאי

סקירה כללית

הקואנזים NAD+ אינו פפטיד. שמו המלא הוא Nicotinamide Adenine Dinucleotide, והוא מורכב משני נוקלאוטידים המחוברים זה לזה. נכון לכלול אותו באתר במסגרת עמודי המולקולות המחקריות, אך מבחינה מדעית אין לכנות אותו "הפפטיד NAD+".NAD+ נמצא בכל התאים ומשתתף בשני סוגים מרכזיים של פעילות. הראשון הוא העברת אלקטרונים בתהליכי הפקת אנרגיה. NAD+ הוא הצורה המחומצנת, וכאשר הוא מקבל אלקטרונים ומימן הוא הופך ל-NADH. היחס ביניהם משפיע על גליקוליזה, מעגל קרבס, שרשרת הנשימה ומסלולים מטבוליים נוספים.התפקיד השני הוא שימוש ב-NAD+ כחומר מוצא לאנזימים. בין האנזימים האלה נמצאים Sirtuins, חלבוני PARP המעורבים בתגובה לנזקי DNA, והאנזים CD38 המשתתף באיתות תאי ובפירוק NAD+. כאשר האנזימים צורכים NAD+, המולקולה אינה משמשת רק כנשא אלקטרונים אלא מתפרקת כחלק מהתגובה הביולוגית [1-3].העניין המחקרי ב-NAD+ התרחב בעקבות מחקרים שקשרו בין מאזן NAD, תפקוד מיטוכונדריאלי, דלקת, סטרס תאי והזדקנות. עם זאת, רוב הממצאים החזקים על ירידה הקשורה לגיל ועל שיפור לאחר העלאת NAD מגיעים מבעלי חיים. הנתונים האנושיים מורכבים יותר ותלויים ברקמה, באוכלוסייה ובשיטת המדידה. (PubMed)

מנגנון ביולוגי

בתהליכי הפקת אנרגיה, NAD+ מקבל אלקטרונים ממולקולות המתפרקות בתא והופך ל-NADH. לאחר מכן NADH יכול להעביר את האלקטרונים לשרשרת הנשימה במיטוכונדריה, שם הם משתתפים ביצירת מפל פרוטונים ובהפקת ATP. התהליך אינו אומר שיותר NAD+ מוביל תמיד ליותר אנרגיה. פעילות מיטוכונדריאלית תלויה גם בחמצן, זמינות חומרי מזון, תפקוד אנזימים, יחס NAD+/NADH ומצב התא כולו [1].משפחת Sirtuins משתמשת ב-NAD+ בתגובות דה-אצטילציה המשפיעות על חלבונים הקשורים למטבוליזם, תיקון נזק ותגובה לסטרס. אנזימי PARP משתמשים בו ליצירת שרשראות ADP-ribose כחלק מהתגובה לנזקי DNA. האנזים CD38 מפרק NAD+ ומייצר מולקולות איתות הקשורות, בין היתר, לסידן ולתפקוד חיסוני [2,3].במחקרי עכברים נמצא כי פעילות CD38 עולה עם הגיל וכי היא תורמת לירידה ברמות NAD ברקמות ולשינויים בתפקוד המיטוכונדריה. מחקר נוסף הציע קשר בין הצטברות תאים סנסנטיים, הפרשת אותות דלקתיים, עלייה במקרופאגים המבטאים CD38 וירידה ב-NAD בכבד וברקמת שומן [2,3].המודל הזה מספק מנגנון אפשרי שבו דלקת והזדקנות תאית משפיעות על מאזן NAD. הוא אינו מוכיח שכל אדם מבוגר סובל מ"חסר NAD+" מערכתי, ואינו קובע שהעלאה מלאכותית של NAD תשנה את תהליך ההזדקנות כולו. (PubMed)

ראיות מחקריות

הראיות הפרה-קליניות על מערכת NAD רחבות וכוללות מודלים של מטבוליזם, שריר, מוח, דלקת והזדקנות. בחלק מהמודלים, העלאת NAD באמצעות פרקורסורים או הפחתת פעילות של אנזימים הצורכים אותו שיפרה מדדים מטבוליים ותפקודיים. התוצאות האלה תרמו לפיתוח המחקר האנושי, אך אין לראות בהן הוכחה להשפעה זהה בבני אדם.גם ההנחה שרמת NAD+ יורדת באופן אחיד עם הגיל בבני אדם אינה מבוססת באופן מלא. מחקרים קודמים דיווחו על ירידה בחלק מהרקמות והמדגמים, אך מחקר שפורסם ב-Nature Metabolism בשנת 2026 מדד NAD+ בדם מלא בשבע קבוצות אנושיות ומצא שהרמות נשארו יציבות יחסית לאורך הגיל ובמספר התערבויות אורח חיים. החוקרים הסיקו שרמת NAD+ בדם מלא אינה בהכרח סמן טוב להזדקנות [4].אין בכך סתירה מוחלטת למחקרי הרקמות בבעלי חיים. דם מלא, שריר, כבד, מוח ורקמת שומן הם מדורים ביולוגיים שונים. בנוסף, תאי דם אדומים מכילים מאגר מטבולי גדול שיכול להסתיר שינויים המתרחשים ברקמות אחרות. הממצא מחדד את הצורך לציין איזו רקמה נמדדה ובאיזו שיטה, במקום לדבר על "רמת NAD בגוף" כאילו מדובר במספר אחיד. (PubMed)

ההבדל בין NAD+, ‏NADH, ‏NR ו-NMN

הדיון סביב NAD מערב לעיתים כמה מולקולות שונות. NADH הוא הצורה המחוזרת של NAD+, בעוד NR ו-NMN הם פרקורסורים שהגוף יכול להשתמש בהם במסלולי יצירת NAD. למרות הקשר המטבולי, אלה אינם אותו חומר ואינם בעלי אותה פרמקוקינטיקה.במחקר אקראי במבוגרים בגיל העמידה ובגיל מבוגר נמצא כי Nicotinamide Riboside, או NR, העלה את מטבולום ה-NAD בדם והיה נסבל במהלך תקופת המחקר [5]. במחקר מבוקר נוסף ב-12 גברים מבוגרים, NR העלה מטבוליטים הקשורים ל-NAD בשריר, אך לא שיפר את הביו-אנרגטיקה המיטוכונדריאלית שנמדדה [6].במחקר אקראי בנשים לאחר גיל המעבר עם טרום סוכרת ועודף משקל נמצא כי NMN שיפר רגישות לאינסולין בשריר ומסלולי איתות מסוימים. לא נמצא שיפור מקביל בכל מדדי הגלוקוז או בכל האיברים [7].מחקרים אלה חשובים להבנת מערכת NAD, אך אינם ראיות ישירות לעירוי NAD+. פרקורסור שנבלע ועובר מטבוליזם במעי, בכבד וברקמות אינו שקול למולקולת NAD+ הנמצאת מחוץ לתאים. גם כאשר שני חומרים מעלים סמן הקשור ל-NAD, הם יכולים להיות שונים במשך הפעילות, בפיזור ובתוצאות התפקודיות. (PubMed)

ראיות ישירות על NAD+ בעירוי

הספרות הישירה על עירוי NAD+ בבני אדם מוגבלת בהרבה מהספרות על NR ו-NMN. מחקר פיילוט משנת 2019 עקב אחר NAD+ ומטבוליטים שלו בפלזמה ובשתן במהלך עירוי ממושך. מטרתו הייתה לתאר מטבוליזם ופינוי, ולא לבדוק טיפול בהזדקנות, עייפות, קוגניציה או מחלה מסוימת [1].במהלך השעות הראשונות לא נצפתה עלייה פשוטה ומיידית של NAD+ בפלזמה בהתאם לכמות שניתנה. בהמשך נצפו שינויים ב-NAD ובמטבוליטים קשורים, לצד הפרשה בשתן. הממצאים מציעים שחלק מהחומר עובר פירוק או מטבוליזם מהיר לפני שהוא מופיע בדם כמולקולת NAD+ שלמה. המחקר היה קטן ואינו מראה לאילו רקמות החומר הגיע או אם נוצרה תועלת קלינית [1].מחקר רטרוספקטיבי קטן שפורסם בשנת 2026 בחן נתונים מהעולם האמיתי על עירויי NAD+ ו-NR במסגרת מסחרית. בקרב מקבלי NAD+ תועדו תסמינים ממערכת העיכול, עלייה בדופק, לחץ בחזה ואי נוחות במהלך העירוי. המחקר לא היה אקראי, לא כלל פלצבו והסתמך על מספר קטן של רשומות, ולכן הוא מספק מידע ראשוני על סבילות ולא הוכחה ליעילות או לפרופיל בטיחות מלא [8]. (PubMed)

NAD+, הזדקנות ומדדי תוצאה

מחקר הזדקנות אינו יכול להסתפק במדידת NAD. גם כאשר התערבות מעלה NAD+ בדם או מטבוליטים בשריר, עדיין צריך לבדוק אם חל שינוי בתפקוד מיטוכונדריאלי, רגישות לאינסולין, כוח, סבולת, קוגניציה, תחלואה או איכות חיים.הזדקנות כוללת נזק ל-DNA, שינויים אפיגנטיים, דלקת כרונית, פגיעה בתקשורת בין תאים, שינויים בחלבונים, ירידה בתפקוד תאי גזע ושינויים במיטוכונדריה. NAD+ מחובר לכמה מהצירים האלה, אך אינו שולט לבדו במערכת. לכן, תיאורו כ"מולקולת אנטי אייג'ינג" מרחיב את המסקנות מעבר לראיות.גם כיוון הסיבתיות אינו תמיד ברור. רמה נמוכה יותר של NAD ברקמה חולה יכולה להשתתף במחלה, אך היא יכולה גם להיות תוצאה של דלקת, נזק תאי או שינוי בהרכב התאים. העלאת הסמן אינה מבטיחה שהגורם הראשוני תוקן. (PubMed)

בטיחות, סטריליות ואנדוטוקסינים

הערכת בטיחות של מוצר NAD+ להזרקה אינה מסתכמת בזהות המולקולה. מוצר סטרילי צריך לעמוד בדרישות הקשורות לחומר גלם, סטריליות, אנדוטוקסינים, חלקיקים, ריכוז, יציבות ואחסון. חומר המיועד למזון או לתוסף אינו מתאים אוטומטית להכנת מוצר סטרילי.באוקטובר 2024 דיווח ה-FDA על שימוש בחומר גלם NAD+ בדרגת מזון להכנת מוצרים תוך-ורידיים. הסוכנות קיבלה דיווחים על צמרמורות קשות, רעד, הקאות ועייפות, כאשר חלק מהמטופלים נזקקו לטיפול רפואי. התגובה תוארה כמתאימה לחשיפה לרמות גבוהות של אנדוטוקסינים [9].במכתב אזהרה מינואר 2026 תיאר ה-FDA אירוע שבו שלושה אנשים הופנו לחדר מיון לאחר שקיבלו מוצר NAD+ מאותה אצווה. בבדיקה של בקבוקון סגור נמצאה רמת אנדוטוקסינים של 3,360 EU למ"ל [10].אירועים אלה אינם מוכיחים שכל תגובה לעירוי NAD+ נגרמת מאנדוטוקסינים או שהמולקולה עצמה גורמת בהכרח לאותה תגובה. הם מדגימים שהבדל באיכות חומר הגלם ובבקרת הייצור יכול לשנות באופן מהותי את הסיכון, ושמוצר מזוהם אינו מאפשר להעריך את הבטיחות של NAD+ טהור. (U.S. Food and Drug Administration)

מגבלות תרגום ומדדי איכות

אחת המגבלות המרכזיות בתחום היא ערבוב בין העלאת NAD לבין השפעה רפואית. מחקר שמראה עלייה במטבוליט לאחר NR אינו מוכיח שיפור בתפקוד, ומחקר על NMN אינו מוכיח שעירוי NAD+ יפיק אותה תוצאה. גם מדידה בדם אינה בהכרח משקפת את הכבד, השריר או המוח.נדרש גם תיאור מדויק של החומר הנבדק. NAD+ יכול לעבור פירוק, הידרוליזה וחמצון, והמדידה שלו רגישה לאופן איסוף הדגימה, לזמן עד ההקפאה ולשיטת המעבדה. מוצר סופי מחייב בדיקה של זהות, ריכוז, תוצרי פירוק, סטריליות ואנדוטוקסינים.מחקר עתידי על NAD+ עצמו צריך לכלול קבוצת ביקורת, סמיות, תוצאים תפקודיים ומעקב בטיחות. ללא מרכיבים אלה, קשה להפריד בין פעילות ביוכימית אמיתית, תגובת ציפייה, השפעת נוזלי העירוי ושינויים קצרי טווח שאינם נשמרים.

סיכום

NAD+ הוא קואנזים מרכזי בהעברת אנרגיה, איתות תאי ופעילות אנזימים הקשורים לתיקון DNA ולתגובה לסטרס [1-3]. מחקרים מקשרים בין רמות NAD, דלקת והזדקנות, אך הנתונים האנושיים אינם עקביים, והראיות הישירות על עירוי מוגבלות למחקרים קטנים לצד סוגיות בטיחות, סטריליות ואנדוטוקסינים [2-10]. החומר מיועד למחקר מעבדתי בלבד.

מקורות מחקריים נבחרים

1. Grant R. et al. A Pilot Study Investigating Changes in the Human Plasma and Urine NAD+ Metabolome During a Six-Hour Intravenous Infusion of NAD+. Frontiers in Aging Neuroscience, 2019. PMID: 31572171
2. Camacho-Pereira J. et al. CD38 Dictates Age-Related NAD Decline and Mitochondrial Dysfunction through an SIRT3-Dependent Mechanism. Cell Metabolism, 2016. PMID: 27304511
3. Covarrubias A.J. et al. Senescent cells promote tissue NAD+ decline during ageing via the activation of CD38+ macrophages. Nature Metabolism, 2020. PMID: 33199924
4. Trętowicz M.M. et al. Human whole-blood NAD+ levels do not vary with age or lifestyle interventions. Nature Metabolism, 2026. PMID: 42135539
5. Martens C.R. et al. Chronic nicotinamide riboside supplementation is well tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-aged and older adults. Nature Communications, 2018. PMID: 29599478
6. Elhassan Y.S. et al. Nicotinamide Riboside Augments the Aged Human Skeletal Muscle NAD+ Metabolome and Induces Transcriptomic and Anti-inflammatory Signatures. Cell Reports, 2019. PMID: 31412242
7. Yoshino M. et al. Nicotinamide mononucleotide increases muscle insulin sensitivity in prediabetic women. Science, 2021. PMID: 33888596
8. Reyna K. et al. Intravenous infusion of nicotinamide adenine dinucleotide and nicotinamide riboside: a retrospective real-world pilot study. Frontiers in Aging, 2026. PMID: 41704678
9. U.S. Food and Drug Administration. FDA Reminds Compounders to Use Ingredients Suitable for Sterile Compounding. 2024. FDA.gov
10. U.S. Food and Drug Administration. Warning Letter to GenoGenix LLC. January 20, 2026. FDA.gov