סקירה כללית
CJC-1295 ו-Ipamorelin הם שני פפטידים סינתטיים הקשורים למסלול הורמון הגדילה, אך הם אינם פועלים באותו קולטן. CJC-1295 הוא אנלוג של GHRH, כלומר פפטיד שתוכנן להפעיל את הקולטן ל-growth hormone releasing hormone בבלוטת יותרת המוח. Ipamorelin הוא סקרטגוג של הורמון גדילה ממשפחת ghrelin mimetics, הפועל דרך הקולטן GHSR-1a [1-4].השילוב ביניהם מוכר בשיח הפופולרי כ-combo, משום שכל אחד מהם משפיע על ציר GH/IGF-1 ממסלול אחר. עם זאת, חשוב להבחין בין בסיס ביולוגי תאורטי לבין ראיות קליניות ישירות. רוב המחקר שפורסם בבני אדם בחן את CJC-1295 או את Ipamorelin בנפרד, ולא את השילוב כפרוטוקול קליני מאומת [1-4].ציר GH/IGF-1 מעורב בגדילה, חילוף חומרים, הרכב גוף, עצם, רקמת חיבור, שינה ותיקון רקמות. לכן, כל התערבות במסלול זה מחייבת זהירות מחקרית, במיוחד כאשר מדובר בחשיפה מתמשכת או באוכלוסיות עם מחלות רקע מטבוליות, לבביות או אונקולוגיות.
מנגנון ביולוגי
CJC-1295 פועל דרך הקולטן ל-GHRH ומעודד הפרשה של הורמון גדילה מתאי הסומטוטרופים ביותרת המוח. גרסת CJC-1295 עם DAC תוכננה להיקשר לאלבומין ולהאריך משמעותית את משך החשיפה הביולוגית, בהשוואה ל-GHRH טבעי או אנלוגים קצרי טווח [1,2].Ipamorelin פועל דרך קולטני גרלין, או GHSR-1a. במחקר המקורי שתיאר אותו הוא הוצג כסקרטגוג סלקטיבי יחסית של הורמון גדילה, עם פחות השפעה על ACTH וקורטיזול בהשוואה לחלק מהסקרטגוגים הוותיקים יותר [3]. מבחינה ביולוגית, הפעלה של GHSR אינה זהה להפעלת GHRH, ולכן קיימת סבירות שמסלולים אלה יכולים להשפיע על דפוסי הפרשת GH בצורה משלימה.העלייה ב-GH יכולה להוביל לעלייה ב-IGF-1, בעיקר דרך הכבד אך גם ברקמות אחרות. IGF-1 הוא מתווך מרכזי של חלק מההשפעות האנאבוליות והמטבוליות של GH. במקביל, מערכת זו כפופה למשוב שלילי מורכב, ולכן הפרעה מלאכותית בציר אינה בהכרח משחזרת דפוס פיזיולוגי רגיל.
ראיות מחקריות
במחקר קליני על CJC-1295 במבוגרים בריאים נצפתה עלייה ממושכת ברמות GH ו-IGF-1 לאחר חשיפה יחידה, עם משך פעילות ארוך מהמצופה עבור פפטיד GHRH קצר [1]. מחקר נוסף הראה כי גם תחת גירוי מתמשך של CJC-1295 נשמרת הפרשה פולסטילית של GH, אם כי דפוסי ההפרשה משתנים ביחס לבסיס [2].Ipamorelin תואר במחקר פרה קליני ופרמקולוגי כסקרטגוג סלקטיבי יחסית של GH [3]. מחקרים על סקרטגוגים של GH בכלל מצביעים על כך שהמסלול הגרלינרגי משפיע על הפרשת GH, תיאבון, מטבוליזם ותפקודים נוספים, אך לא כל אגוניסט לקולטן גרלין מתנהג באותו אופן [4].לגבי השילוב עצמו, הספרות הקלינית המבוקרת דלה. לכן, כאשר מתייחסים ל-CJC-1295 + Ipamorelin Combo, רמת הראיות צריכה להיחשב נמוכה יותר מאשר רמת הראיות עבור כל פפטיד בנפרד. אין בסיס מחקרי רחב שמוכיח יתרון קליני עקבי של השילוב על פני התערבויות אחרות בציר GH/IGF-1.
הבחנה בין גירוי הורמון גדילה לבין החלפת הורמון
ההבדל בין סקרטגוגים של הורמון גדילה לבין מתן הורמון גדילה חיצוני הוא עקרוני. סקרטגוגים מנסים להפעיל את בלוטת יותרת המוח כך שתפריש GH דרך מנגנוני הגוף, בעוד שמתן GH עוקף חלק ממנגנוני הבקרה. עם זאת, גם גירוי "אנדוגני" של הציר אינו בהכרח פיזיולוגי לחלוטין. CJC-1295 עם DAC מאריך משמעותית את החשיפה ביחס ל-GHRH טבעי, ולכן יכול ליצור גירוי ממושך יותר מהדפוס הקצר והמחזורי שמאפיין את ההורמון הטבעי [1,2].Ipamorelin מוסיף שכבה אחרת, משום שהוא מפעיל את GHSR-1a, הקולטן שאליו נקשרים סקרטגוגים דמויי גרלין [3,4]. במסלול זה קיימת מעורבות לא רק בהפרשת GH, אלא גם בתיאבון, במערכת העיכול, במטבוליזם ובמערכות עצביות. לכן, גם אם Ipamorelin תואר כסלקטיבי יחסית לשחרור GH במחקרים מוקדמים, אין להסיק שכל השפעה ביולוגית שלו מוגבלת לציר GH בלבד [3,4].הטענה על "סינרגיה" בין CJC-1295 ל-Ipamorelin נשענת בעיקר על ההיגיון הביולוגי של הפעלת שני מסלולים שונים, ולא על גוף מחקר קליני רחב שבדק את השילוב עצמו. מחקרים על CJC-1295 הדגימו עלייה ממושכת ב-GH וב-IGF-1, ומחקרים על Ipamorelin הדגימו שחרור GH דרך מסלול GHRP-like, אך שילוב שתי המולקולות מעלה שאלות נוספות: כיצד משתנה הדופק הטבעי של GH, האם יש שינוי ברגישות הקולטנים לאורך זמן, ומה ההשפעה על גלוקוז, נוזלים, רקמת חיבור וסיכון תאורטי במצבים של גדילה לא רצויה [1-5].הפרשנות של עלייה ב-IGF-1 דורשת זהירות מיוחדת. IGF-1 הוא סמן ביולוגי מרכזי להשפעת GH, אך הוא אינו מדד תוצא קליני בפני עצמו. עלייה בו אינה מוכיחה שיפור בהרכב גוף, התאוששות, שינה או תפקוד, והיא גם אינה חפה מחששות. מסלול GH/IGF-1 קשור לתהליכי גדילה, חילוף חומרים ורגישות לאינסולין, ולכן חשיפה ממושכת מחייבת הערכת בטיחות רחבה יותר מאשר מדידת הורמון בדם בלבד.מבחינה רגולטורית, העובדה ששני הפפטידים מופיעים בשיח של רקיחה אינה הופכת אותם לתרופות מאושרות או למוצרים שאיכותם מובטחת. ה-FDA מתייחס בנפרד לשאלות של אימונוגניות, אי ניקיונות פפטידיים, אפיון החומר ונתוני בטיחות מוגבלים [5]. בספורט תחרותי, עצם המעורבות בציר GH/IGF-1 מסבירה מדוע חומרים ממשפחות GHRH וסקרטגוגים של GH נחשבים רגישים במיוחד בהקשר אנטי דופינג [6].
בטיחות ורגולציה
ה-FDA מציין כי CJC-1295 ו-Ipamorelin נמצאים ברשימת חומרים שעשויים להציג סיכוני בטיחות בהקשר של רקיחה. לגבי CJC-1295 הוזכרו דיווחים על אירועים חמורים, וכן חששות הקשורים לאימונוגניות, אי ניקיונות פפטידיים ואפיון החומר הפעיל. לגבי Ipamorelin מצוינים נתוני בטיחות מוגבלים וחששות דומים ביחס לאיכות ואימונוגניות [5].מבחינת ספורט תחרותי, חומרים המשפיעים על הפרשת GH, כולל GHRH אנלוגים וסקרטגוגים של הורמון גדילה, נמצאים תחת קטגוריות אסורות ברשימות אנטי דופינג רלוונטיות [6]. הדבר אינו קובע מסקנה רפואית לגבי כלל האוכלוסייה, אך הוא חשוב בהקשר של רגולציה ושל שימוש בלתי מפוקח.הסיכונים התאורטיים של גירוי GH/IGF-1 כוללים השפעות על גלוקוז, בצקות, לחץ תוך רקמתי, רקמת חיבור, תסמינים דמויי עודף GH והשפעה בלתי רצויה במצבים שבהם מסלולי גדילה פעילים כבר באופן פתולוגי. איכות החומר, סטריליות ואפיון כימי הם חלק בלתי נפרד מהערכת הסיכון.
מדדים ביולוגיים לעומת תוצאות תפקודיות
חלק גדול מהספרות על CJC-1295 ו-Ipamorelin מתמקד במדדים הורמונליים: GH, IGF-1, משך תגובה ודפוס הפרשה [1-3]. מדדים אלה חשובים להבנת פעילות, אך הם אינם מוכיחים לבדם תועלת תפקודית. כדי לקבוע השפעה קלינית אמיתית יש צורך במדדים כמו שינוי בהרכב גוף שנמדד באופן תקף, תפקוד שריר, איכות עצם, התאוששות מפציעה, איכות שינה, שליטה גליקמית ותופעות לוואי לאורך זמן.העדר מחקרים מבוקרים על הקומבינציה יוצר קושי נוסף. גם אם כל מולקולה פועלת במסלול ידוע, שילוב ביניהן יכול לשנות עוצמה, משך ותזמון של אותות הורמונליים. מערכת GH/IGF-1 רגישה למשוב שלילי, גיל, מצב תזונתי, שינה, פעילות גופנית ומחלות רקע. לכן, טענות על השפעה "טבעית" או "פיזיולוגית" של השילוב צריכות להיבחן בזהירות מול נתונים ישירים, ולא רק מול מודל תאורטי.במחקר איכותי עתידי יהיה צורך להפריד בין CJC-1295 עם DAC, אנלוגים קצרים יותר של GHRH, Ipamorelin לבדו ושילובים שונים. ללא הפרדה זו קשה לדעת איזה רכיב אחראי לכל שינוי, והאם היתרון האפשרי מגיע מגירוי ממושך, מגירוי פועם, או משילוב של שניהם.
סיכום
CJC-1295 + Ipamorelin הוא נושא מחקרי סביב הפעלת שני מסלולים המשפיעים על הפרשת הורמון גדילה. הראיות הישירות על השילוב מוגבלות, והמחקרים החזקים יותר מתייחסים למולקולות בנפרד [1-4]; נותרות שאלות משמעותיות לגבי יעילות, בטיחות ארוכת-טווח, איכות ורגולציה [5,6]. החומר מיועד למחקר מעבדתי בלבד.
מקורות מחקריים נבחרים
- Teichman S.L. et al. Prolonged stimulation of growth hormone and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of growth hormone-releasing hormone, in healthy adults. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006. PMID: 16352683
- Ionescu M.I., Frohman L.A. Pulsatile growth hormone secretion persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone analog. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2006. PMID: 17018654
- Raun K. et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology, 1998. PMID: 9849822
- Bona G., Bellone S. Ghrelin and the growth hormone secretagogue receptor. Panminerva Medica, 2003. PMID: 14618118
- U.S. Food and Drug Administration. Safety risks associated with certain bulk drug substances nominated for use in compounding. Entries for CJC-1295 and Ipamorelin acetate. FDA.gov
- World Anti-Doping Agency. The Prohibited List. Categories related to peptide hormones, growth factors and growth hormone secretagogues. WADA-ama.org
