Ghk-Cu

פפטיד נחושת הנחקר בהקשר של עור, ריפוי רקמות, מטריצה חוץ תאית ובקרה דלקתית

סקירה כללית

GHK-Cu הוא קומפלקס של טריפפטיד קצר בשם GHK עם יון נחושת דו ערכי. הרצף GHK מורכב משלוש חומצות אמינו: גליצין, היסטידין וליזין. כאשר הרצף נקשר לנחושת מתקבל קומפלקס המוכר בספרות גם בשם glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ ובעולם הדרמטולוגיה והקוסמטיקה כ-Copper Tripeptide-1 [1,2].GHK זוהה לראשונה בשנות ה-70 כרכיב בפלזמה אנושית בעל פעילות ביולוגית על תאים. בהמשך הוגדר הרצף הכימי שלו, ונמצא שהוא קושר נחושת בזיקה גבוהה יחסית [1,2]. העניין המדעי בו נובע מכך שהוא משלב שני רכיבים ביולוגיים חשובים: פפטיד קצר בעל פעילות איתותית ונחושת, יסוד קורט המעורב באנזימים הקשורים לקולגן, אלסטין, נוגדי חמצון ותיקון רקמות [3,6].רוב המחקר סביב GHK-Cu עוסק בעור וברקמת חיבור, אך לא רק בקוסמטיקה. הפפטיד נחקר בהקשרים של ריפוי פצעים, פעילות פיברובלסטים, סינתזת קולגן וגליקוזאמינוגליקנים, ויסות דלקת, ארגון מחדש של מטריצה חוץ תאית וביטוי גנים הקשורים לשיקום רקמות [4-8].

מנגנון ביולוגי

המטריצה החוץ תאית היא רשת של קולגן, אלסטין, פרוטאוגליקנים, גליקוזאמינוגליקנים וחלבונים נוספים המקיפה את התאים ותומכת במבנה הרקמה. בעור וברקמות חיבור, איכות המטריצה חשובה לא פחות מכמות הקולגן עצמה. ריפוי תקין דורש פירוק מסודר של רקמה פגועה, נדידת תאים, בניית מטריצה חדשה וארגון מחדש של סיבי קולגן.בתרביות פיברובלסטים נמצא כי GHK-Cu מגביר סינתזת קולגן בריכוזים נמוכים, ללא צורך בעלייה מקבילה במספר התאים [4]. ממצא זה מצביע על פעילות רגולטורית של הפפטיד על התא, ולא רק על גירוי כללי של התרבות תאים. מחקר נוסף הראה כי GHK-Cu מגביר סינתזה של גליקוזאמינוגליקנים, בעיקר דרמטאן סולפאט והפאראן סולפאט, שהם רכיבים חשובים במבנה ובתפקוד של מטריצה חוץ תאית [5].סקירות מאוחרות יותר מציעות כי GHK-Cu פועל גם דרך איזון בין בנייה ופירוק של מטריצה. הוא נקשר לשינויים בפעילות מטלופרוטאינאזות, במעכבי מטלופרוטאינאזות, בתגובת פיברובלסטים ובמסלולים הקשורים לדלקת ולסטרס חמצוני [6,8]. לכן, הפעילות שלו אינה מסתכמת ב'עידוד קולגן', אלא קשורה לרימודלינג רחב יותר של רקמה.

ראיות מחקריות

במחקר בבעלי חיים שפורסם ב-Journal of Clinical Investigation נבדקה השפעת GHK-Cu על פצעים ניסיוניים בחולדות. החוקרים דיווחו על עידוד הצטברות רקמת חיבור באזור הפצע ועל שינויים במדדי קולגן ומטריצה [7]. ממצאים כאלה תומכים בתפקיד אפשרי של GHK-Cu בשלב השיקום המבני של הרקמה.במחקר Genome Medicine משנת 2012 נבחן GHK בהקשר רחב יותר של ביטוי גנים. החוקרים זיהו חתימת ביטוי גנים הקשורה להרס רקמת ריאה באמפיזמה, והראו כי GHK הופיע כמולקולה שיכולה להפוך חלק מדפוסי הביטוי הללו במודלים תאיים וביו-אינפורמטיים [8]. המחקר אינו מוכיח טיפול במחלות ריאה, אך הוא מדגים כי GHK עשוי להשפיע על תוכניות ביולוגיות הקשורות לרקמת חיבור, דלקת ותיקון.בתחום העור קיימים גם מחקרים קליניים קטנים ותכשירים דרמטולוגיים, אך יש להבחין בין GHK-Cu עצמו, קומפלקסים אחרים של נחושת ופורמולציות קוסמטיות משולבות. תוצאה חיובית בתכשיר מסוים אינה מוכיחה שכל מוצר המכיל Copper Tripeptide-1 פועל באותה דרך או באותה עוצמה.

הבדל בין פעילות ביולוגית לבין תוצאה קוסמטית

אחד האתגרים בפרשנות המחקר על GHK-Cu הוא המעבר ממדדים תאיים למדדים קליניים. כאשר מחקר מדגים עלייה בסינתזת קולגן בפיברובלסטים, אין פירוש הדבר בהכרח שתתקבל השפעה זהה בעור חי, משום שבעור קיימים מחסום אפידרמלי, זרימת דם, פירוק אנזימטי, תגובות חיסוניות והבדלים משמעותיים בין פורמולציות [4,9]. לכן, רמת הראיות צריכה להיקרא לפי ההקשר: מחקרי תרבית מסבירים מנגנון, מחקרי בעלי חיים מצביעים על פוטנציאל ריפוי, ומחקרים קליניים קטנים בודקים תוצאה מעשית של תכשיר מסוים.הקשר חשוב נוסף הוא הבדל בין נחושת חופשית לבין קומפלקס פפטיד-נחושת. נחושת חופשית יכולה להשתתף בתגובות חמצון לא רצויות, ואילו קשירה לפפטיד עשויה לשנות את זמינותה ואת אופן העברתה לתאים [3]. לכן, GHK-Cu אינו שקול לתוסף נחושת או לחשיפה כללית לנחושת. הפעילות הביולוגית שלו תלויה במבנה הקומפלקס, ביציבותו, בריכוז, בסביבה הכימית וביכולת להגיע לרקמת היעד.במחקר הגנטי על אמפיזמה, GHK הופיע כמולקולה המסוגלת להשפיע על חתימות ביטוי גנים הקשורות להרס רקמת ריאה, ארגון שלד התא ורימודלינג של קולגן [8]. הממצא הזה מרחיב את העניין בפפטיד מעבר לעור, אך הוא גם מדגיש את מגבלת התרגום: שינוי בביטוי גנים בתרבית תאים אינו טיפול מוכח במחלה כרונית. הערך המחקרי נמצא בכך ש-GHK-Cu מספק מודל להבנת הקשר בין פפטידים קצרים, מתכות קורט, מטריצה חוץ תאית ותוכניות תיקון תאיות.מבחינה דרמטולוגית, השאלה החשובה אינה רק האם GHK-Cu "מעלה קולגן", אלא האם הוא משפר את איכות הרקמה לאורך זמן. רימודלינג תקין כולל יצירת קולגן, פירוק קולגן פגום, סידור סיבים, ויסות דלקת ותמיכה בגליקוזאמינוגליקנים. סקירת 2015 מציעה כי GHK משתתף בכמה מהצירים האלה במקביל, כולל מטלופרוטאינאזות ומעכבים שלהן [6]. לכן, תיאורו כפפטיד הקשור לשיקום מטריצה מדויק יותר מתיאור מצומצם שלו כמרכיב אנטי אייג'ינג.

בטיחות ורגולציה

ההקשר הבטיחותי של GHK-Cu תלוי מאוד בצורת החשיפה. תכשיר מקומי לעור אינו שקול לחשיפה מערכתית. בפורמולציות עוריות נבדקים גם pH, יציבות, חדירות, נשאים וחומרים נוספים, ולא רק הפפטיד עצמו. במחקר פרה-פורמולציה נמצא כי GHK-Cu רגיש לפירוק בתנאים מסוימים, ולכן יציבות ואיכות ייצור הן חלק משמעותי מהערכתו [9].ה-FDA מציין כי תרכובות רקיחה להזרקה המכילות GHK-Cu עלולות להעלות חששות של אימונוגניות, אגרגציה, אי ניקיונות פפטידיים ואפיון לא מספק של החומר הפעיל, וכי קיימים נתונים אנושיים מוגבלים להערכת הבטיחות במסלולי חשיפה כאלה [10]. לכן, ההבחנה בין מחקר דרמטולוגי מקומי לבין חשיפה מערכתית היא מרכזית.

מגבלות תרגום ומדדי איכות

כאשר מעריכים תכשירים המכילים GHK-Cu יש להתייחס גם לשאלת הפורמולציה. פפטיד יציב במבחנה אינו בהכרח יציב במוצר סופי, ובמחקרי פיתוח נמצא כי GHK-Cu רגיש לתנאי pH, חמצון ופירוק הידרוליטי [9]. עבור העור, נדרשת גם חדירה דרך השכבה הקרנית, שהיא מחסום ביולוגי יעיל במיוחד. לכן, אותה מולקולה יכולה להציג פעילות מרשימה במעבדה אך תוצאה משתנה בין תכשירים שונים.נקודת עומק נוספת היא ההבדל בין עור צעיר, עור מזדקן ועור פגוע. ברקמה מזדקנת קיימים שינויים בפיברובלסטים, ירידה באיכות קולגן, עלייה באנזימי פירוק, ירידה בתכולת מים ושינוי בדלקת כרונית נמוכה. GHK-Cu נחקר משום שהוא עשוי להשפיע על כמה ממאפיינים אלה יחד [6,8]. עם זאת, כדי להוכיח השפעה קלינית יציבה נדרשים מחקרים שמודדים לא רק מראה חיצוני, אלא גם עובי דרמיס, ארגון קולגן, גמישות, תפקוד מחסום ובטיחות לאורך זמן.

סיכום

GHK-Cu הוא מטריפפטידי הנחושת הנחקרים ביותר בהקשר של עור ורקמת חיבור. הראיות מצביעות על מעורבות אפשרית בקולגן, גליקוזאמינוגליקנים, פיברובלסטים ומטריצה חוץ-תאית [4-8], אך רוב הידע מגיע ממחקרי תאים, בעלי חיים ומחקרים קליניים קטנים, וההשלכה לשימושים מערכתיים אינה מבוססת דיה [9,10]. החומר מיועד למחקר מעבדתי בלבד.

מקורות מחקריים נבחרים

1. Pickart L., Thaler M.M. Tripeptide in human serum which prolongs survival of normal liver cells and stimulates growth in neoplastic liver. Nature New Biology, 1973. PMID: 4349963
2. Schlesinger D.H., Pickart L., Thaler M.M. Growth-modulating serum tripeptide is glycyl-histidyl-lysine. Experientia, 1977. PMID: 858356
3. Pickart L. et al. Growth-modulating plasma tripeptide may function by facilitating copper uptake into cells. Nature, 1980. PMID: 7453802
4. Maquart F.X. et al. Stimulation of collagen synthesis in fibroblast cultures by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. FEBS Letters, 1988. PMID: 3169264
5. Wegrowski Y. et al. Stimulation of sulfated glycosaminoglycan synthesis by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+. Life Sciences, 1992. PMID: 1522753
6. Pickart L., Vasquez-Soltero J.M., Margolina A. GHK Peptide as a Natural Modulator of Multiple Cellular Pathways in Skin Regeneration. BioMed Research International, 2015. PMID: 26236730
7. Maquart F.X. et al. In vivo stimulation of connective tissue accumulation by the tripeptide-copper complex glycyl-L-histidyl-L-lysine-Cu2+ in rat experimental wounds. Journal of Clinical Investigation, 1993. PMID: 8227353
8. Campbell J.D. et al. A gene expression signature of emphysema-related lung destruction and its reversal by the tripeptide GHK. Genome Medicine, 2012. NIH.gov
9. Badenhorst T. et al. Physicochemical characterization of GHK-Cu for dermal delivery. Pharmaceutical Development and Technology, 2016. PMID: 25384620
10. U.S. Food and Drug Administration. Safety risks associated with certain bulk drug substances nominated for use in compounding. Entry for GHK-Cu. FDA.gov